前沿进展|肺癌TROP2 ADC药物临床研究进展（上篇）

November 3, 2023

滋养层细胞表面抗原2(trophoblast cell surface antigen2，TROP2)是由染色体 1p32 区域的 Tacstd2 基因编码表达一种I型跨膜细胞表面糖蛋白。研究表明，TROP2在正常组织中低表达，在多种恶性肿瘤中过表达，包括乳腺癌、肺癌、结肠癌、前列腺癌、胃癌、胰腺癌、甲状腺癌、尿路上皮癌以及女性生殖系统癌症等。免疫组化呈现为中度至高度的细胞膜和/或细胞质染色阳性。

在NSCLC患者中，64%的腺癌、75%的鳞状细胞癌以及18%高级别神经内分泌瘤中观察到TROP2高表达。目前，已有多个以TROP2 为靶点的新型ADC药物进入临床研究阶段。

本文将介绍肺癌相关TROP2靶向ADC药物研究进展。

一、戈沙妥珠单抗（Sacituzumab govitecan，拓达维Trodelvy，SG）戈沙妥珠单抗是吉利德公司研发的一款抗TROP-2靶点的ADC药物，作为首款上市TROP-2 ADC药物，已有多项适应症获批：FDA获批三项，分别是三阴性乳腺癌（2020.4.22）、尿路上皮癌（2021.4.13）和HR+、HER2- 乳腺癌（2023.2.3）；NMPA获批一项，为三阴性乳腺癌（2022.6.7）。关于非小细胞肺癌的临床试验也在进行中。

EVOKE-02EVOKE-02是一项全球性、开放性、多队列Ⅱ期研究，旨在评估戈沙妥珠单抗+帕博利珠单抗±铂类在无可靶向基因组改变(Actionable genomic alterations , AGA)（例如：EGFR、ALK、ROS1、NTRK、BRAF、RET、MET或其他已知AGA）的转移性NSCLC初治患者的疗效和安全性。主要终点包括客观缓解率（ORR）、安全性导入阶段的剂量限制性毒性（DLT）、次要终点包括疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。

2023年9月在WCLC大会上公布了关于EVOKE-02研究的队列A （PD-L1 TPS≥50%,n=29）和队列B（ PD-L1 TPS<50%,n=32）接受戈沙妥珠单抗+帕博利珠单抗治疗的初步结果。

总人群、队列A和队列B的ORR分别为56%、69%和44%；DCR分别为82%、86%和78%；mDOR均未达到，6个月DOR率分别为87%、88%、88%。

安全性方面：在接受戈沙妥珠单抗+帕博利珠单抗的患者中，发生3级或以上治疗相关TEAE的比率38%。

TROPiCS-03TROPiCS-03是一项全球性、开放标签、多队列、II期研究，旨在评估戈沙妥珠单抗在转移性或局部晚期实体瘤患者中的疗效。主要终点是研究者评估（INV）ORR。关键次要终点包括临床获益率（CBR）、DoR、PFS、OS和安全性。

2023年10月在ESMO大会上公布了关于TROPiCS-03研究ES-SCLC队列（n=30，既往接受过不超过1线铂类化疗和抗 PD-(L)1治疗后进展的ES-SCLC成人患者）的初步结果。

中位随访时间为3.5个月。ORR为37%，DCR为87%，CBR为40%，6个月时DOR为63%。

安全性方面：在接受戈沙妥珠单抗的患者中，发生3级或以上治疗相关TEAE的比率50%。

二、Datopotamab Deruxtecan（Dato-DXd，DS-1062a）Dato-DXd是由第一三共和阿斯利康联合开发的一款抗TROP-2靶点的ADC药物。目前，有多项实体瘤相关临床试验正在进行。其中在HR阳性、HER2低表达或阴性晚期乳腺癌、无可靶向基因组改变的晚期NSCLC临床研究中展现较好的疗效。

TROPION-Lung02TROPiCS-03是一项全球性、开放标签、多队列、II期研究，旨在评估戈沙妥珠单抗在转移性或局部晚期实体瘤患者中的疗效。主要终点是研究者评估（INV）ORR。关键次要终点包括临床获益率（CBR）、DoR、PFS、OS和安全性。

2023年6月在ASCO大会上公布了关于TROPION-Lung02研究的最新数据显示：Dato-DXd联合帕博利珠单抗±铂类化疗在既往未经治疗或预治疗无AGA的晚期或转移性NSCLC患者中的表现出良好的临床活性，且未发现新的安全性信号。共有136位患者接受了治疗，在双药联合组（n=64）和三药联合组（n=72）中分别有58%和75%的一线治疗患者，其余患者既往接受过治疗，包括铂类化疗或免疫治疗。两组中位治疗时间分别为 14.8 个月和 12.9 个月。数据截止时，两组分别有 36% 和 46% 的患者仍在接受治疗。

一线治疗患者中，双药联合组vs三药联合组的ORR分别为50% vs 57%；两组DCR均为 91%，中位 DoR 均尚未达到。在具有疗效数据的132人中（61人双药联合，71人三药联合），双药联合组vs三药联合组的ORR分别为38% vs 49%；两组 DCR 分别为 84% vs 87%；中位 PFS 分别为 8.3 个月vs 7.8 个月。

安全性方面：在接受双药联合治疗和三药联合治疗的患者中，发生3级或以上治疗相关TEAE的比率分别为31%和58%。尚未发现4级或5级ILD或感染性肺炎事件或5级TEAE事件。

TROPION-Lung04TROPION-Lung04是一项全球性、开放性、1b期研究，旨在评价Dato-DXd（4 mg/kg或6 mg/kg）联合度伐利尤单抗±卡铂在初治或无可靶向基因改变的经治晚期或转移性NSCLC患者的疗效和安全性。主要终点为安全性和耐受性。次要终点包括ORR、DCR、DoR和经研究者评估的PFS。