精准治疗时代，基因检测可以帮助肿瘤患者进行更个体化的治疗。

对于乳腺癌而言，在什么情况下需要进行基因检测？需要做哪些基因检测？是临床和患者关注的重点。

根据国内外权威指南、专家共识及临床前沿进展，本文系统整理了乳腺癌基因检测的相关内容，以期能帮助乳腺癌患者做到因地制宜、合理选择！

• 乳腺癌易感基因检测
• 检测基因：

根据NCCN等国内外指南&共识，目前推荐检测的乳腺癌易感基因主要为BRCA1/2基因，其他还包括PALB2/TP53/CDH1/PTEN/STK11等基因。由于这些基因没有热点突变，因此一般通过高通量测序（NGS）方法进行检测。

• 检测价值：
• 遗传风险评估和管理

约5%～10%的乳腺癌发生由已知的乳腺癌易感基因致病性胚系突变所致。

相比于正常人群，携带相关基因突变的人群，患乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌等风险会极大增加，可以考虑通过定期筛查、药物、手术切除等手段提前干预。对于BRCA阳性突变，具体的遗传风险管理如下表：

• 靶向用药指导

Olympia A研究和Olymipia AD等大型研究证明，携带BRCA1/2相关基因突变的早期或晚期乳腺癌患者在接受PARP抑制剂（如奥拉帕利等）治疗时，可能具有更好的治疗效果。

• 检测人群：

根据中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（CACA），BRCA1/2基因检测可优先在具有家族史的人群、年轻乳腺癌患者、三阴性乳腺癌患者等人群中进行检测。具体如下表：

• 乳腺癌分子分型检测

乳腺癌分子分型起源于以mRNA表达水平芯片分析为基础的内在分型，随后逐渐形成了基于ER/PR/HER2/Ki-67四标志物的常规检测。

分子分型可以把乳腺癌进一步分为Luminal型/HER2阳性型/三阴性等不同亚型，对应不同的内分泌治疗/靶向治疗/化疗策略，目前已经成为乳腺癌精准诊疗的基础，也是目前临床诊疗的必检项目。

• 基于免疫组化方法（IHC）检测ER/PR/HER2/Ki-67

IHC可通过检测ER、PR、HER2及Ki-67标志物的蛋白表达水平，对乳腺癌进行分子分型。IHC免疫组化分子分型已被国内外多个指南推荐，具体如下表（参考CACA指南）：

IHC分型的优势是可及性高、价格便宜，缺点是病理医师阅片具有主观性且不同病理科使用的检测试剂和染色条件等可能具有一定差异，从而导致检测结果的不一致性。此外，随着临床精准诊疗需求越来越高，IHC作为一种定性检测方法具有越来越多的局限性，例如ER/PR弱阳性的界定、HER2低表达/超低表达的准确判断及Ki-67 5%-30%的“灰区”等，需要进一步判断或者其他分型方法进一步补充。

• 基于原位杂交法（ISH）检测HER2

与IHC检测蛋白表达水平不同，ISH方法可检测基因/标志物的DNA扩增水平。根据使用的探针不同，ISH方法包括荧光原位杂交（FISH）和亮视野原位杂交，后者又包括显色原位杂交（CISH）和银增强原位杂交（SISH）。

作为IHC四分型的补充，目前国内常用的是FISH双探针法检测HER2标志物。对于IHC检测HER2为2+的乳腺癌患者，可通过FISH方法进一步检测HER2基因的DNA扩增水平，以明确HER2表达状态，指导后续治疗。

• 基于定量PCR方法（RT-qPCR）检测ER/PR/HER2/Ki-67

与IHC检测蛋白表达水平不同，RT-qPCR方法可检测基因/标志物的mRNA表达水平。RT-qPCR方法可连续定量进行检测，具有高度稳定性，无需病理医师人工阅片，因此对于四种标志物的检测判断更精准、更客观，可进一步满足临床需求，推动乳腺癌分子分型的规范化和标准化。

妈妈泰谱®（MammaTyper®）人乳腺癌分子分型检测试剂盒（PCR-荧光探针法）是目前唯一被中国国家药品监督管理局（NMPA）批准的基于RT-qCPR方法的分子分型产品。作为IHC四分型的补充，妈妈泰谱®（MammaTyper®）同样检测ER/PR/HER2/Ki-67四个标志物（另包括2个内参基因B2M和CALM2）,适用于免疫组化（IHC）不易判定或结果不满意，以及 IHC 结果与治疗预期有较大差别的病例，以进一步辅助判断乳腺癌分子分型，指导后续治疗。

• PAM50内在分子分型

PAM50是通过检测与乳腺癌密切相关的50个基因的mRNA表达水平，再根据相应的分子特征进行分子分型。该检测可将乳腺癌分为Luminal A型、Luminal B型、HER2‑enriched型和Basal‑like型共4 个亚型。PAM50检测目前已经被美国FDA批准，在国外目前使用较多是其PAM50 ROR评分，可针对早期Luminal型患者进行精准预后（见下述预后章节），但因为使用的是nanostring nCounter检测平台，价格昂贵，可及性较差，在国内临床实践应用中也相对较少。

• 三阴性乳腺癌（TNBC）“复旦分型”

在乳腺癌分子分型之后，对于三阴性乳腺癌（TNBC）而言，其预后较差且缺乏治疗靶点，且疾病进展迅速，是临床治疗难点。目前，由复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授团队开发的“复旦分型”技术，可进一步把TNBC分成不同亚型，并指导后续精准治疗策略。

“复旦分型”主要基于AR、CD8、FOXC1和DCLK1这4个亚型特异性标志物，进一步将TNBC分为腔面雄激素受体型（LAR）、免疫调节型（IM）、基底样免疫抑制型（BLIS）、和间质型（MES），并分别对应不同诊疗策略。该检测目前已经被授权形成问复析®产品，且已经被CACA指南推荐。

• 乳腺癌多基因表达谱预后工具

早期Luminal型（HR+/HER2-）乳腺癌是预后相对较好的亚型，如何进一步优化辅助治疗是临床关注的焦点。多基因表达谱检测可以对该亚型患者复发风险进一步评估，筛选可以豁免化疗的低风险患者，避免过度治疗。

目前被NCCN等指南推荐的多基因表达谱检测工具主要包括第一代多基因检测工具Oncotype DX®（RS评分,21基因）、MammaPrint®(70基因)和第二代多基因检测工具EndoPredict®(EPclin评分，12基因)、Prosigna® (PAM50 ROR评分，50基因)、Breast Cancer Index®(11基因)。

• Oncotype DX®（RS评分,21基因）

Oncotype DX®（RS评分,21基因）通过检测21个基因的表达水平，形成RS评分，并将患者分为低风险、中风险和高风险，临床价值在TAILORx等多个研究中进行了验证。

Oncotype DX®（RS评分,21基因）是目前研究和应用较多的多基因表达谱预后工具。但在中国，无论是院外还是院内，由于无原研产品，目前使用的大多是仿制品，其检测准确性未和原研产品进行过对比，可靠性没有保障，临床和患者使用时需要慎重。

• MammaPrint®(70基因)

  MammaPrint®(70基因)检测70个基因的表达水平，将患者分为低风险和高风险，临床价值在MINDACT等研究中进行了一系列验证。

    基于相应研究数据情况，MammaPrint®(70基因)目前被推荐用于临床高危患者，特别是绝经后人群。该检测在中国为原研产品，检测准确性和可靠性具有保障。

• EndoPredict®(EPclin评分，12基因)

  EndoPredict®(EPclin评分，12基因)检测12个基因的表达水平，同时，评分模型还结合临床指标肿瘤大小（T）和淋巴结状态（N），进一步对患者精准预后，同样可以将患者分为低风险和高风险，临床价值在ABCSG6&8等研究中进行了验证。

由于EndoPredict®(EPclin评分，12基因)长期预后价值优异，因此，除了可对临床化疗决策进行指导之外，还可以指导临床的延长内分泌治疗决策。 EndoPredict®(EPclin评分，12基因) 在中国为原研产品，检测准确性和可靠性具有保障。

• Prosigna® (PAM50 ROR评分，50基因)

  Prosigna® (PAM50 ROR评分，50基因)检测50个基因的表达水平，同时，评分模型还结合临床指标肿瘤大小（T），进一步对患者精准预后，其临床价值也在ABCSG6&8等研究中进行了验证。

    由于在国内没有原研产品，Prosigna® (PAM50 ROR评分，50基因)的应用相对较少。

• Breast Cancer Index®(11基因)

  Breast Cancer Index®(11基因)检测11个基因的表达水平，并形成H/I比值，目前主要被推荐用于延长内分泌治疗决策的指导，由于在国内没有原研产品，Breast Cancer Index®(11基因)的应用相对较少。

• 乳腺癌精准用药相关基因检测

乳腺癌特别是晚期乳腺癌有较大的精准用药需求。目前临床主要通过NGS/PCR方法检测与乳腺癌精准用药相关基因突变状态，为临床精准治疗策略提供重要依据，临床可根据患者实际情况进行合理选择。

• 内分泌治疗用药相关基因检测
• 内分泌治疗：ESR1(氟维司群、艾拉司群（Elacestran）)、PIK3CA(阿培利司(Alpelisib)+氟维司群)、PIK3CA/AKT/PTEN(卡帕塞替尼(Capivasertib) +氟维司群)
• 内分泌治疗耐药机制：ESR1、CYP2D6、CyclinD-CDK4/6-INK-Rb通路（CDK4、CDK6、RB1、E2F、CDKN2A、CDKN2B、CDKN2C、CDKN2D、CDKN1A、CDKN1B、RB1、WEE1等）、PI3K/AKT/mTOR通路（PIK3CA、AKT1、FGFR1/2/3、TSC1、TSC2、PTEN、mTOR等）等《晚期乳腺癌基因检测热点问题中国专家共识(2021版)》
• 靶向治疗用药相关基因检测
• 抗HER2治疗：HER2扩增(曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1、T-Dxd、拉帕替尼、奈拉替尼、吡咯替尼、图卡替尼(Tucatinib)、伊尼妥单抗、马吉妥昔单抗)、HER2低表达（T-Dxd）、HER2点突变（吡咯替尼）
• PARP抑制剂：BRCA1/2(奥拉帕利、他拉唑帕利)、PALB2(奥拉帕利)
• PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂：阿培利司（PIK3CA）、卡帕塞替尼（PIK3CA/AKT1/PTEN）
• NTRK抑制剂：NTRK1/2/3（拉罗替尼、恩曲替尼）
• RET抑制剂：RET融合（塞普替尼）
• 免疫治疗用药相关基因检测
• PD-1/PD-L1抑制剂：PD-L1 CPS评分阳性(帕博利珠单抗)、错配修复基因缺陷/微卫星高度不稳定（dMMR/MSI-H）(帕博利珠单抗、多塔利单抗)、高肿瘤突变负荷（TMB-H）(帕博利珠单抗)
• 化疗用药相关基因检测
• 铂类药物疗效预测因子：BRCA1/2突变、同源重组修复缺陷（HRD）《乳腺癌铂类药物临床应用专家共识(2023版)》、《三阴性乳腺癌新辅助铂类应用专家共识(2023 版)》
• 蒽环类药物疗效预测因子：HER2扩增、TOP2A扩增《中国蒽环类药物治疗乳腺癌专家共识》

总结

精准治疗的前提是需要有精准的诊断。基因检测可以帮助临床和患者对乳腺肿瘤的分子特征具有更全面的了解，让患者达到生存和生活质量的双重获益。

目前，乳腺癌基因检测可从风险筛查、分子分型、预后、用药等多个方面发挥作用，根据每种检测的适用性、可及性，临床可因人制宜，合理选择。

参考文献：

1. 基于中国人群的 BRCA 胚系突变筛查专家共识（2024年版）
2. 中国乳腺癌患者BRCA1/2基因检测与临床应用专家共识（2018年版）
3. NCCN Guidelines Version 2.2024 Invasive Breast Cancer
4. 晚期乳腺癌基因检测热点问题中国专家共识(2021版)
5. 中国临床肿瘤学会(CSCO)乳腺癌诊疗指南2024
6. 中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2024年 精要版）
7. 晚期乳腺癌基因检测热点问题中国专家共识(2021版)
8. Biomarkers for Systemic Therapy in Metastatic Breast Cancer: ASCO Guideline Update
9. 乳腺癌铂类药物临床应用专家共识(2023版)
10. 中国蒽环类药物治疗乳腺癌专家共识
11. 三阴性乳腺癌新辅助铂类应用专家共识(2023 版)
12. Expert consensus on the clinical application of immunotherapy in breast cancer:2024
13. 免疫组织化学在乳腺病理中的应用共识(2022版)