引 言
乳腺癌是分子水平异质性很高的恶性肿瘤，分子分型可助力乳腺癌的分层精准治疗，基于ER/PR/HER2/Ki-67四种标志物免疫组化（IHC）检测结果的分子分型已经成为乳腺癌临床诊疗的基础，在前期的介绍中（乳腺癌免疫组化“背后的故事”点击查看原文），小编已经阐述了四种标志物的相关评估标准和临床价值。
对于HER2/ERBB2检测而言，虽然目前IHC检测已经成为诊疗常规，但是不得不承认，这个所谓的常规，由于IHC检测的主观性和不确定性，可能存在一定的误区或“未必”，特别是德曲妥珠单抗（DS-8201/T-DXd）等药物在HER2低表达（IHC检测HER2 1+，或IHC检测HER2 2+且FISH阴性）领域的获批，让IHC更显捉襟见肘，请大家竖起耳朵，让小编慢慢讲给你听。
- IHC HER2 0未必无效
DAISY研究是一项多中心开放标签II期研究，研究数据发表在国际顶级医学杂志自然医学（Nature Medicine, IF=53.44），全分析集共纳入177例晚期转移性乳腺癌患者，包括IHC检测HER2阳性（HER2+）患者68例，HER2低表达（HER2-low）患者72例，HER2 0表达患者37例，所有患者均使用DS8201药物治疗。
研究结果发现，DS-8201对于HER2+和HER2-low的患者的客观缓解率（ORR）分别为70.6%和37.5%。此后，基于后续的DESTINY-Breast03&04 III期随机对照研究，DS-8201被正式获批用于HER2+和HER2-low晚期乳腺癌。
但奇怪的是，研究结果还发现，DS-8201在HER2 0表达患者中也具有一定的疗效，ORR达到29.7%，证明DS-8201对IHC检测为HER2 0表达的部分患者可能也有效。这表明，HER2 0表达的患者也有接受DS-8201等抗HER2-ADC药物治疗的机会。
另外DESTINY-Breast06 III期临床研究对HER2 0重新进行了细分，研究结果显示在全球入组了866例患者（其中HER2低表达患者有713例，HER2超低表达153例，注：其中HER2超低表达定义为膜染色IHC 0伴有膜染色：即IHC >0<1+），相比标准化疗，DS-8201在HER2低表达和HER2超低表达人群的PFS方面，显示出统计学上显著且具有临床意义的改善。而在HER2阴性患者中，约60-65%的HR阳性、HER2阴性乳腺癌为HER2低表达，另外25%可能是HER2超低表达。
如何有效的区分DS-8201治疗有效的人群成为临床治疗的刚需，而IHC在HER2低表达的精准判定中可能存在一定的不足，需积极继续探索新的诊断依据。
- IHC HER2低表达未必可靠
2022年，来自耶鲁大学的Aileen I. Fernandez等在美国医学会肿瘤学（JAMA Oncology, IF=31.777）杂志上发布了一项针对HER2-low的IHC一致性调研研究。该研究首先评估了美国病理医师协会（CAP）2019-2020年中的共计80份样本，由大约1400个病理实验室参与阅片，以评估实验室间对于HER2-low检测的一致性；随后，该研究又邀请18位资深病理医师（经过平台认证，且拥有5年以上阅片经验）对170例乳腺活检样本进行ERBB2/HER2阅片，评估病理医师之间对于HER2-low检测的一致性。
病理实验室间的一致性研究表明，19%（15/80）的样本通过IHC检测为HER2 0/1+，其一致性≤70%。
18位病理医师的一致性研究表明， HER2 IHC 0/1+样本判读的一致性仅为26%， HER2 IHC 2+/3+样本判读的一致性达到58%。
这些数据表明，无论是病理科还是病理医师，通过IHC检测为HER2-low的患者，有可能会误判为HER2 0或HER2 3+，最终导致患者可能接受错误的诊疗方案。
- IHC HER2阳性未必真阳
IHC检测HER2阳性的患者，在接受抗HER2治疗时，大约有30%的人群仍会复发，一方面可能是其他通路基因的激活导致，另一方面也对IHC检测HER2阳性的准确性提出了挑战。
2013年，一项发表在乳腺肿瘤研究（Breast Cancer Research, IF=6.466）杂志的研究初步评估了ERBB2/HER2 mRNA表达水平和新辅助治疗病理完全缓解（pCR）率的相关性。结果发现，经由银染原位杂交（SISH）评估为HER2阳性并经过抗HER2新辅助治疗的患者，如果ERBB2 mRNA高表达，pCR率达到55%；如果ERBB2 mRNA低表达，pCR率只有27%。
2024年，刚刚召开的欧洲乳腺癌大会（EBCC）发布的一项来自诺丁汉大学（Nottingham University）的摘要研究让人印象深刻。该研究纳入256例IHC检测为HER2阳性（HER2+）的早期乳腺癌患者，其中接受抗HER2治疗患者143例，未接受抗HER2治疗仅接受化疗的患者113例，所有患者均接受以荧光定量PCR方法学为基础的妈妈泰谱®（MammaTyper®）检测，以进一步评估ERBB2/HER2基因的mRNA表达水平和抗HER2治疗疗效相关性。该项研究结果发现：
- 在IHC检测HER2+患者中，妈妈泰谱®通过PCR方法检测有221例ERBB2阳性（ERBB2+）患者和35例ERBB2阴性（ERBB2-）患者。
- 相比于IHC，妈妈泰谱® ERBB2+患者在接受抗HER2治疗后具有更显著的生存获益
- 对于IHC HER2+患者，妈妈泰谱®检测为ERBB2-的患者在接受抗HER2治疗后不具有DFS和DMFS生存获益。
总之，这些数据表明，对于IHC/ISH检测为阳性的患者，基于PCR方法检测ERBB2基因的mRNA表达水平可能会对抗HER2治疗的疗效产生重要影响，并有助于进一步筛选抗HER2治疗获益的人群。
总 结
乳腺癌的精准化/个体化诊疗在持续发展，但以IHC为基础的分子分型逐渐无法满足临床需求。
后续的分子分型策略，在基于中国乃至全球的资深病理科医师短期内无法迅速增加的前提下，以PCR方法为代表的其他检测手段正日益普及，并已经显示出其精准、定量、客观的检测优势，有助于避免IHC检测阅片的主观性和局限性。
目前，中国国家药品监督管理局（NMPA）已经批准首个基于PCR方法的乳腺癌分子分型检测——妈妈泰谱®（MammaTyper®）上市，期待能早日惠及更多的乳腺癌患者。
参考文献：
- Mosele F, et al. Nat Med. 2023; 29(8):2110-2120.
- Fernandez AI, et al. JAMA Oncol. 2022.
- Cameron D, et al. The Lancet. 2017; 389(10075):1195-205.
- Denkert, et al. Breast Cancer Research 2013, 15:R11.
- N. Atallah, et al. 2024 EBCC Abstract 305（PB-121）.
- NMPA. MammaTyper label, 2023.
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