问复析®（复旦三阴分型）通过AR/CD8/FOXC1/DCLK1四种标志物检测，可将三阴性乳腺癌（TNBC）进一步分成四种亚型，指导后续精准诊疗策略（请点击查看原文）。本文系统整理了雄激素受体AR标志物在乳腺癌中的研究和应用价值。
雄激素受体（Androgen receptor，AR）也称为NR3C4，是类固醇激素受体，可与雄激素结合，进而使雄激素发挥其功能。AR具有基因调控能力，抑制或启动细胞过程，如增殖、迁移和凋亡。研究发现，雄激素受体在乳腺癌的发生、发展、耐药及预后等方面发挥着重要的信号调控作用。
雄激素受体
01生物学结构
AR基因位于X-染色体的Xq11-Xq12的位置，蛋白编码区含有2757个核苷酸，其中包含8个外显子和7个内含子。AR基因编码的蛋白质由919个氨基酸组成，质量约为110kDa。AR由四个独特的功能域组成，这四个结构域对于AR发挥生物学功能都十分关键。
02作用机制
AR通过与雄激素结合而被激活后有以下作用机制：
- 转录因子作用机制：雄激素受体与雄激素结合后转移至细胞核内并形成二聚体。雄激素受体二聚体通过与DNA上的激素反应元件结合，从而激活靶基因转录。
- 非基因组作用机制：即雄激素受体可与细胞质内一些特定的信号转导蛋白如类固醇受体辅助活化因子（SRC）、细胞外调节蛋白激酶（ERK）、蛋白激酶B（PKB）等相互作用，间接地调节基因转录。
- 被磷酸化作用机制：细胞质内的雄激素受体可以被多种蛋白激酶磷酸化而激活，磷酸化的雄激素受体可以调节雄激素敏感基因的表达。
03不同分子亚型的表达情况
研究显示，AR在所有类型的恶性乳腺癌中表达比例为70%~90%，且较ER或PR更丰富。AR在ER阳性乳腺癌中表达率为73.2%～88%，在ER阴性乳腺癌中的表达率为31.8%～42.9%，在HER2过表达乳腺癌中的表达率为63%～86%。
在TNBC中的表达率为10%～36%。之所以研究报道数据有所差异，可能是因为实验条件不尽相同，同时存在阳性判定标准差异等问题。
04乳腺癌预后相关性
依据国内外开展的AR表达情况与乳腺癌预后关系的各项研究，提示对于ER阳性乳腺癌中AR可作为预后预测因子。
VENEMA 等人通过7270例原发性乳腺肿瘤的mRNA谱确定AR的预后价值，证明AR mRNA高表达能改善患者的 DFS 和 OS。
Karin等人通过一项对 913 例患者的前瞻性研究显示，相比于ER和AR表达一致的患者 ，ER和AR表达不一致时预示着较差的预后。
综上，多数研究表明在ER阳性患者中，AR阳性（AR+）提示预后良好。但在ER阴性乳腺癌中，AR与预后的关系存在不同的观点。
乳腺癌靶向治疗对于TNBC患者，通过问复析®检测，如果AR阳性，可判定为雄激素受体型（LAR型），该亚型患者可进一步分为HER2突变型（LAR-HER2mut）和PI3K/AKT通路基因突变型（LAR-PI3K/AKTmut），前者可考虑使用小分子HER2抑制剂吡咯替尼等药物，后者可考虑使用依维莫司等药物。在FUTURE研究中LAR-HER2mut组ORR达75%；FUTURE-SUPER研究中，LAR-PI3K/AKTmut组中位PFS提升8.1个月。此外，雄激素受体调节剂enobosarm在AR+ER+HER2-晚期乳腺癌中的II期研究（NCT02463032）结果显示：enobosarm对ER阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者具有抗肿瘤活性，表明AR激活可带来临床获益，支持进一步临床研究选择性AR激活策略治疗AR阳性、ER阳性、HER2阴性晚期乳腺癌。
总 结
对于ER阳性乳腺癌，AR可提供关于乳腺癌预后的额外信息，同时可能成为一个重要的治疗靶点。在三阴性乳腺癌中，AR作为问复析®（复旦分型）检测标志物可为患者选择更合适的治疗方案。
参考文献
DOI:10.1016/j.ctrv.2018.06.005
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